该片改编自莫言1986年发表的两部中篇小说《红高粱》和《高粱酒》。因为一匹骡子，“ 我奶奶”九儿（巩俐饰）的父母要她嫁给一位拥有一座酒坊的50岁麻风病人。九儿乘坐花轿出嫁时，在途中被一名强盗拦截。其中一名抬轿男子余占鳌（姜文饰）打退了强盗，九儿因而和他开始相互喜欢。3天后九儿回乡探望父母 。抬轿男子突然从高粱田里冲出来，抢走了九儿。他们在高粱田野外交合。九儿回到酒坊的时候发现麻风病的丈夫死了，“ 我奶奶”撑起李家的烧酒作坊，不久余占鳌正式成为 “我爷爷”，并独创酿制好酒十八红的方法。抗日战争期间，“我爷爷”和“我奶奶”连手谱写了一曲悲歌。

来自新泽西的汤姆（Joseph Gordon-Levitt约瑟夫?高登-莱维特 饰）是一个沉溺于英伦哀歌与《毕业生》情境的年轻人。他供职于一家贺卡公司，任务是撰写富有创意的祝辞。某次会议上，汤姆的老板把新助理介绍给大家，她是来自密歇根的魅力女孩莎莫（Zooey Deschanel 佐伊?丹斯切尔 饰）。莎莫自幼父母离异，因此对于感情的态度与众不同。汤姆和莎莫没有一见钟情，但却在一次酒吧K歌后彼此示好，成了非典型的恋人。而且这段办公室恋情迅速升温，爱火烧得谁都无法预料。最后，在一个餐馆里，莎莫对汤姆说了绝情的分手。深陷情网的汤姆，经受不住失恋的打击，郁郁寡欢，周围的伙伴们希望帮他走出阴影，然而，这并不是故事的全部，本片以汤姆的视角把时间重新组接，让观众在对比中体味500天恋爱的弦外之音……

故事梗概：督察院总捕头铁飞花接到师兄冷天衣差人送来的请柬，请铁飞花出席结婚大典。师兄喜结良缘，铁飞花欣然前往。从京师到河宁府，铁飞花扬鞭策马昼夜兼程，历时十余天赶到河宁府。还没来得及贺喜，有叫花子来报案说河宁府首富宁员外的千斤宁彩儿遭人杀害。河宁府知府盛莫言大人着即将拜堂成亲的冷天衣和铁飞花一同前往勘察。冷天衣即将入赘做盛大人的女婿，有岳父大人说话，冷天衣不敢不去。来至宁员外的宅邸，铁飞花发现宁彩儿系公孙后人的奇特剑器所害，尸体尚有些许余温。从河宁府衙到宁员外宅邸少说也得一个时辰，而宁彩儿应该是半个时辰前遇害，难道有人提前知道宁彩儿要遭人暗杀。为查明凶手，铁飞花住进宁府，被宁夫人安排在一处僻静的房间。冷天衣经过调查询问，一口断定凶手就是几次前来宁府求婚的卓公子。卓公子是宁员外早年游商时结识朋友的儿子，与宁彩儿系指腹为婚的夫妻。铁飞花从宁彩儿的丫鬟以及宁府下人手里掌握到一些不同于冷天衣的线索。一个意外的发现是，宁彩儿已经怀孕在身。同时发现怀孕的，还有宁夫人。为早日结案，冷天衣在知府盛莫言的授意下，抓捕卓公子，严刑拷打，致使屈打成招。此时，铁飞花从宁彩儿生前留下的一首藏迷诗中发现，案情远没有那么简单。铁飞花欲擒故纵，给嫌疑人冷天衣机会，没曾想铁飞花的推断触动了知府大人盛莫言。就在冷天衣准备杀卓公子灭口时，自己却被盛莫言暗算，乱箭射杀。临死前，冷天衣似乎要交代出宁夫人。铁飞花的推断没有错误。原来，宁彩儿崇拜铁飞花，知道冷天衣和铁飞花的师兄妹关系，宁彩儿和冷天衣过往甚密，被心术不正的冷天衣利用。宁彩儿偶然发现姨娘和盛大人有染后，冷天衣以此要挟盛大人，当上一府总捕头不说，还抛弃宁彩儿，入赘盛府。盛莫言与宁夫人、实则公孙后人公孙菁有一段前缘。为官场前程计，盛莫言设计暗算冷天衣，毒死公孙菁，最终作茧自缚，在铁飞花的确凿证据面前，自饮毒酒，自行了断。

富丽堂皇的大剧院门前，超长的豪华轿车载着歌唱家汤姆来到现场。轿车内，汤姆一副骄奢高傲的模样，淡定自如，俨然是一个经过大场面的人物。他步下轿车，在观众夹道欢呼中坦然自若走向演员入口，他随手扔掉胸口的鲜花，便会引来观众疯狂的争夺与哄抢。伴随着热烈的掌声，大歌唱家走到舞台中央。他抬手示意，掌声顿时消失，信心满满的汤姆张口开始演唱歌剧《塞维利亚的理发师》的选段。不过他的歌声吵到了一个人，那就是正在舞台下方睡觉的小老鼠杰瑞。杰瑞才不管什么大歌唱家呢，他用自己的行动对惊扰了好觉的汤姆展开报复。一场别开生面的歌剧就这样拉开了帷幕……