影片设定在《阿凡达》的剧情落幕十余年后，讲述了萨利一家（杰克、奈蒂莉和孩子们）的故事：危机未曾消散，一家人拼尽全力彼此守护、奋力求生，并历经艰险磨难。杰克和奈蒂莉组建了家庭，他们的孩子也逐渐成长，为这个家庭带来了许多欢乐。然而危机未曾消散，萨利一家拼尽全力彼此守护、奋力求生，最终来到潘多拉星球临海的岛礁族寻求庇护。岛礁族首领特诺瓦里与罗娜尔为萨利一家提供了庇护所，这个部族的成员都是天生的潜水好手，也和海洋中的各种生物建立了密切联系。

伊莎贝尔（吉恩·蒂尔尼 Gene Tierney 饰）深深的爱着飞行员劳力（泰隆·鲍华 Tyrone Power 饰），然而，刚刚经历过战争摧残的劳力并没有心情谈情说爱，他选择前往巴黎，想要在那里找到生活的意义。一晃眼一年过去，伊莎贝尔前去寻找劳力，却因为受不了那里贫穷的生活而选择了嫁给富家公子格雷（约翰·佩恩 John Payne 饰）。又是好几年过去，彼时格雷因为种种意外而破了产，伊莎贝尔和伙伴索菲（安妮·巴克斯特 Anne Baxter 饰）再度回到了巴黎。受生活所迫，索菲沦为妓女，劳力不忍看到此情此景，决定拯救索菲，哪知道他的举动引起了伊莎贝尔的妒忌，在伊莎贝尔的设计之下，索菲再一次向深渊滑去。

这两位宛如神衹一般强大的对手于一场壮观的战争中相遇，彼时世界命运正悬于一线。为了找到真正的家园，金刚与他的保护者们踏上了一次艰难的旅程。与他们一道前行的还有一个年轻的孤儿女孩——吉雅，这个女孩与金刚之间存在着一种独特而强大的紧密联系。但意想不到的是，他们在前行的航道上与愤怒的哥斯拉狭路相逢，也由此在全球引起了一系列破坏。一股无形的力量造成了这两只巨兽之间的巨大冲突，深藏在地心深处的奥秘也由此揭开。

1960年2月，在山西省平陆县，数万名民工为支援三门峡建设工程，正在热火朝天地修筑风南公路。县委书记郝世山正在组织召开县委扩大会。突然，县公安局燕局长向郝书记汇报：风南公路第三连有6l位民工发生食物中毒，情况很危险。郝书记立即宣布休会赶赴现场。郝书记一面亲自领导抢救，一面派公安局燕局长调查案情。医院的医护人员全力投入抢救，经过会诊和化验的结果，证明是砒霜中毒，因民工中毒太深，非用特效药“二巯基丙醇”不可。当得知三门峡市药店有这种药时，郝书记立即派两名司药员火速前去寻找。可那里只有20支，离所需的1000支相差甚远。郝书记一边给省委陶书记打电话求援，一边派人四处寻找。虽然找到一些，但数量很少，而且因路途较远，救不了急，61条生命危在旦夕。消息终于传到北京，中央和毛主席都很关心。卫生部积极组织人力，从药品商店、药品仓库寻找此药，当药品准备齐后，卫生部药政处的江处长指示多备1000支以做备份。为了尽快将药运走，民航局、人民空军，都紧急行动起来，把药品及时空投到平陆县，几千双手高举着，迎接着从天而降的药箱。药品送到医院，医护人员实施紧急抢救，把61位民工从死亡线上拉了回来。与此同时，投毒的坏人张德才、回生娃被逮捕法办。